在抗癌的战场上，肠道菌群能做什么？
原文以How gut microbes are joining the fight against cancer为标题
发布在2018年5月23日的《自然》新闻特写上
原文作者：Giorgia Guglielmi
肠道微生物似乎会影响一些抗癌药物的效果。但是这一理论是否已经成熟到可以展开临床试验了呢？
2015年，Bertrand Routy在巴黎肿瘤学家群体中产生了一个很惨的名声。作为古斯塔夫·鲁西研究所（Gustave Roussy cancer centre）的一名博士生，Routy需要从不同医院收集接受过癌症治疗的人的粪便标本。医生们可一点都不给他留情面。“他们取笑我，” Routy说， “还叫我‘粪便先生’。”
插图：Ola Niepsuj
但是当Routy及其同事发表证据证明某些肠道细菌似乎可以提高患者对抗癌治疗的反应后，就不再有嘲讽声了。现在，那些医生正急于分析患者的粪便样本，希望可以预测抗癌药物会对哪些病人有效呢。“对于很多尚不知道肠道微生物临床相关性的人来说，这一发现可谓令人大开眼界。”Routy说，他目前就职于加拿大蒙特利尔大学健康中心。
和其它疾病相比，癌症只是生物医学领域近年来微生物革命中的“后起之秀”。 在过去的几十年里，科学家将肠道微生物组成与几十种看似无关的疾病——从抑郁症到肥胖症——联系起来。癌症和肠道微生物之间也存在某种诱发关系：炎症会促使某些肿瘤发生，而有的癌症与感染相关。但随着癌症免疫治疗的兴起，科学家开始更进一步地研究肠道微生物组如何与免疫治疗相互作用，以及如何适宜地利用这些作用。
小鼠和人体试验的初步结果显示，肠道细菌可以影响患者对这些药物的反应，于是科学家开始尝试探索背后的机制。同时，研究人员也准备开展一些临床试验以验证是否可以通过调整肠道微生物来改善药物疗效。
支持这一理论的人员表示，调节肠道微生物可能会颠覆整个癌症治疗领域。 “这是一个非常巧妙的方法。”德克萨斯安德森癌症中心的外科医生Jennifer Wargo说。 但也有科学家担心现在就将这一理论推向临床为时过早。哈佛大学陈曾熙公共卫生学院的流行病学专家William Hanage认为这个想法“非常有趣”，但“让我感到担忧的是，我们目前尚不能确定调节肠道微生物只有积极的一面。”
肠道菌群与抗癌药物之间的“神秘关系”
虽然对于肠道微生物和免疫疗法之间关系的研究热潮到目前只有短短3年，但科学家对于肠道微生物和癌症之间关系的探索则可以推到更久之前。例如，科学家在20世纪90年代首次将幽门螺杆菌（Helicobacter pylori）与胃癌联系起来。在那以后，科学家发现了其它可能与癌症发生或进展相关的细菌。这些微生物中有的会激活炎症反应，破坏黏液层，导致病原体的进一步入侵，从而营造了促肿瘤生长的环境；有的还可能通过增加细胞抗药性促进癌细胞生存。
但肠道细菌也可以帮助对抗肿瘤。2013年，古斯塔夫·鲁西研究所的Laurence Zitvogel团队和美国国家癌症研究所的Romina Goldszmid与Giorgio Trinchieri团队研究表明，部分癌症治疗实际上依靠肠道微生物激活免疫系统。
Zitvogel团队发现化疗药物环磷酰胺可破坏肠道内的黏液层，一些肠道细菌借此进入淋巴结和脾脏，激活特定的免疫细胞。而在那些肠道中没有微生物或事先给予抗生素的小鼠身上，环磷酰胺在很大程度上失去了疗效。
根据这一观察结果，Zitvogel决定进一步探索肠道细菌是否会影响一类被称为检查点抑制剂的免疫治疗药物的疗效。这些药物通常是针对细胞表面分子如CTLA4和PD1的抗体，会激活人体免疫系统对抗肿瘤细胞。临床上，检查点抑制剂已经被用于治疗多种不同癌症（参见“朋友的一点帮助”）。但只有20-40％的人对检查点抑制剂治疗有反应。
2015年，Zitvogel的团队在实验中发现，无肠道微生物的小鼠对这类药物没有反应，而补充特定细菌——脆弱拟杆菌的小鼠比未补充的小鼠反应更好。
随后越来越多的科研人员开始关注到这一关系。芝加哥大学的癌症临床医生Thomas Gajewski报道称，双歧杆菌属微生物可提高小鼠对癌症免疫治疗的反应。 这些肠道细菌可以通过增强某些免疫细胞的功能对抗肿瘤。
Wargo在2014年的一次会议上看到了这些结果，当她返回德克萨斯后就立即开始收集即将在她所在机构接受免疫治疗的皮肤癌患者的粪便样本。去年11月，Wargo、Gajewski和Zitvogel都在《科学》上发表了研究结果，将特定肠道细菌组成和机体对免疫治疗的反应联系起来。Zitvogel团队利用 Routy在巴黎收集的样本表明，服用非针对性抗生素的人往往对免疫疗法反应不佳。
为了进一步验证这种关系，研究人员将人类参与者的肠道细菌转移到罹患同类癌症的小鼠的肠道中。 获得“有益”细菌的小鼠体内的肿瘤明显小于接受治疗无效的患者肠道微生物的小鼠。 “所有这些发现都非常令人兴奋，”波士顿儿童医院的微生物学家Neeraj Surana说， “因为这意味着菌群研究可能具有明确的治疗价值。”
向临床试验进军
研究人员正在进一步验证这一可能性。匹兹堡大学的免疫学家Hassane Zarour与国际制药公司默克（注：中国称为默沙东）合作，收集那些对检查点抑制剂治疗有反应的人的粪便细菌，并将其转移到无反应患者的肠道内，这一过程称为粪菌移植。默克公司已经为这项试验投入了大约90万美元，试验将在未来几周内开始。
Wargo也在计划类似的试验。她与加利福尼亚州的帕克癌症免疫疗法研究所以及马萨诸塞州的生物技术公司Seres Therapeutics合作，期望能够测试粪菌移植是否能够以有益的方式重塑无应答者的肠道微生物组成。
微生物移植正在成为一些非癌症疾病的主流治疗方法。例如，今年2月，美国传染病学会建议医生使用粪菌移植方法治疗由艰难梭菌引起肠道感染且常规治疗无效的患者。
但粪菌移植也有缺点。为避免移植受者感染病原微生物，研究人员必须谨慎选择供者，且在移植之前对粪便物质进行纯化。这也是为什么除粪菌移植外，Seres Therapeutics、帕克研究所和Wargo将测试一种含有产孢细菌的药丸，这些细菌是从药物治疗有应答患者的粪便中纯化出来的。
Gajewski和他在剑桥生物技术公司Evelo Biosciences的合作伙伴也有类似的研究。 他们的试验将评估两种含有单一细菌菌株的药丸对结肠癌、皮肤癌患者的效果。
Zitvogel并不准备开展临床试验，但她和别人一道成立了初创公司EverImmune，总部设在特拉华州，目前正在开发一种基于微生物的药物。
目前尚不清楚微生物究竟是如何与免疫治疗药物相互作用的。目前接受程度较广的假设是部分肠道菌群可能使免疫系统更容易被免疫治疗药物激活。但背后的具体机制，包括哪一种细菌调控了哪一种免疫细胞，仍然是一个谜。
研究人员希望临床试验能够说明一些问题。例如，Wargo正在研究细菌代谢物。 她的团队希望在对治疗有反应的患者的粪便和血液中，找到与治疗反应相关的代谢特征，并记录试验参与者的血液和肿瘤中的免疫细胞数量。
Gajewski认为，微生物可能通过刺激肠道细胞产生某些分子来促进免疫反应。他的团队正在研究给予特定细菌后，小鼠的循环免疫细胞前体是否会发生改变。与此同时，他们也试图确定哪些细菌可能会促进产生正面疗效。
为时尚早，还是恰逢其时？
考虑到目前存在的诸多不确定性，一些科学家认为此时进行人体测试存在风险。 Surana表示，部分参与者可能会出现不良反应。改变个体肠道微生物的组成可能增加他们罹患其它疾病的风险。
粪菌移植存在许多未知数。Wargo说，尽管粪菌移植在许多非癌症患者身上已经被证明安全有效，但是治疗过程中也会有意外情况发生，其中包括一名患者出现了体重增加，甚至肥胖。“我们应当注意试验的安全性吗？当然，”Wargo说，“但我强烈认为安全性并不应阻碍我们开始这些试验。我们只是需要好好设计一下，它们确实能告诉我们很多。”
Gajewski计划一次试验只测试一种双歧杆菌菌株的效果，他对研究的安全性抱有很大的信心。 “人们服用双歧杆菌已有一千年了。”他说。双歧杆菌自婴儿时期就存在肠道中，且数量会随着年龄增长而减少，所以它们至少应该是安全的。
目前尚不清楚单一菌种是否对癌症患者有益，如果有益，又是哪一种具体细菌。 去年发表在《科学》上的论文将最佳疗效与不同的细菌关联了起来，即便对同种癌症同种治疗方法也是如此。
Wargo说，这些研究分别纳入了来自法国和美国的癌症患者，因此饮食可能可以解释部分差异。此外，样品采集、数据分析和统计方法也可能导致结果出现偏差，法国国家农业研究所的生物学家Joël Doré说。他曾在2011年帮助推出了国际人类微生物组标准（IHMS）项目，旨在提高微生物组研究中的数据可再现性。
Hanage说，即使是两项分析美国罹患相同肿瘤的人群的研究，其发现的有益微生物也只是部分重叠。如果研究人员无法弄清楚产生这些差异的原因，那他们可能无法解读临床试验的结果。
Hanage认为在开始临床试验之前，三个研究组应该尝试重现彼此的结果，并就一组“有益的”微生物达成共识。“这些细菌的任何一种都可能有用。”但不一致可能意味着结果不可重复。
这是微生物组学研究常常遇到的问题。Hanage说：“很多研究发现要么经不起检验，要么后来发现比最初想象的复杂得多。” 麻省理工学院的微生物学家、癌症生物学家Susan Erdman则表示，IHMS项目开发的标准应该会有所帮助，但科学家可能不愿意在研究中使用这些标准。因为按照标准做可能会以丧失创新性为代价，而科研人员正是通过在不同条件下进行研究才能有科学发现。
Wargo认为该领域的研究应该应用标准化方法收集样本、分析结果，并在更大的患者样本中进行验证。自去年以来，她的小组分析了500多名接受过不同治疗的皮肤癌患者的粪便。
他们的研究与Zitvogel团队的研究同时进行，他们的研究对象是联合使用两种免疫疗法的患者，研究目标是确定哪种肠道细菌介导了患者对联合治疗的反应。Wargo希望肠道菌群最终可以帮助确定哪些患者会对哪种抗癌疗法有反应。 “我们是否可以将肠道菌群用作生物标志物？这是非常值得探讨的问题。”她说。
Routy说，短期内还需要收集更多粪便标本，现在肿瘤科医生可能不会再像之前那么惊讶了。目前他正和自己的团队一道研究肠道微生物如何促进免疫治疗。在癌症治疗领域，“肠道微生物已经从被忽视的小角色变成了‘超级巨星’。”他说，“现在就要看它们是否名副其实。”ⓝ
Nature|doi:10.1038/d41586-018-05208-8
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